Planlegging av flertrinns synteser. Bruk av beskyttelsesgrupper i syntese. Beskyttelse av tiolgruppen Beskyttelse og regenerering av funksjonelle grupper artikkel

Dette kapittelet er viet vurderingen av hovedtrekkene ved bruken av beskyttende grupper i syntese. Det later ikke til å være en uttømmende diskusjon av dette emnet, og bare noen få (eksempler) vil bli gitt.

10.1. Strategi

Under en syntese er det ofte nødvendig å utføre en transformasjon på ett sted mens et annet reaktivt sted må forbli uendret. Det er to hovedmetoder som brukes for å oppnå dette. En av disse, som vi for det meste, om ikke alltid, har referert til i tidligere kapitler, er nøye valg av selektive reagenser og/eller reaksjonsbetingelser. En annen metode, som vi nå skal vurdere i detalj, involverer en slik midlertidig modifikasjon av stedet der reaksjonen er uønsket at den forblir uendret under reaksjonen på et annet sted i molekylet. Ved slutten av reaksjonen kan den første gruppen lett regenereres. Den funksjonsmodifiserende gruppen er kjent som en beskyttende gruppe.

Derfor er funksjonene som bør være iboende i en ideell beskyttelsesgruppe følgende: 1) troppen introduseres under milde forhold; 2) gruppen er stabil under betingelsene for å utføre reaksjonen som er nødvendig for å utføre transformasjon ved andre sentre; 3) troppen fjernes under milde forhold. I noen tilfeller er det mulig å slappe av sistnevnte tilstand og tillate muligheten for å konvertere den beskyttende gruppen direkte til en annen funksjonell gruppe. La oss nå vurdere hvordan disse betingelsene kan tilfredsstilles ved å bruke eksemplet med beskyttelse av hydroksylgrupper. La oss også berøre spørsmålet om beskyttelse av amino- og karbonylgrupper. Ytterligere eksempler vil bli gitt i kap. 14.

BESKYTTELSESGRUPPER, er midlertidig introdusert i organisasjonen. tilk. for konservering under kjemiske forhold. reaksjoner av visse reaksjoner. sentre. 3. g skal svare på følgende. krav: a) selektivt beskytte (blokkere) visse funksjoner. grupper; b) være motstandsdyktig mot de tiltenkte transformasjonene. molekyler; c) selektivt fjernet, regenerering av den opprinnelige gruppen under forhold når de gjenværende delene ikke endres. 3. g. introduseres ved bruk av substitusjonsreaksjoner, addisjon osv. For basisk. funksjonell grupper (OH, CO, COOH, NH 2, NHR, SH) mer enn 1200 er kjent beskyttende grupper Veldig ofte beskyttende grupper brukt i peptidsynteser; Takket være deres bruk ble en fullstendig syntese av mange utført. kompleks org. molekyler, for eksempel. bullish Nedenfor er maks. vanlig beskyttende grupper Alkyl og strukturelt lignende grupper er beskyttet av OH, COOH, SH for å danne henholdsvis. . og sulfider. Fremgangsmåter for å fjerne slike 3.g.: metyl - ved påvirkning av BBr 3, Me 3 SiI fra hydroksyl eller alkalisk fra karboksylgruppen; allylisk - i det siste. hydrolyse; b-metoksyetoksymetyl CH3OCH2CH2OCH,-behandling med Lewis-syrer, slik som ZnBr2, TiCl4; metyltiometyl CH 3 SCH 2 - ved påvirkning av Hg, Ag, Cu. Arilalkylgrupper beskytter henholdsvis NH 2 (NHR), OH, COOH, SH for å danne. erstattet etere og estere, sulfider. Eksempler på slike 3.g.: benzyl - lett å fjerne under forhold. n-metoksybenzyl fjernes selektivt med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon, trifenylmetyl - sammen med hydrogenolyse fjernes i et surt miljø. Heterosyklisk grupper brukes til å beskytte OH og SH for å danne blandede acetaler og tioacetaler. Tetrahydropyranyl og tetrahydrofuryl 3. g er motstandsdyktige mot virkningen av metalloorg. reagenser og fjernes lett ved virkning av syrer; tetrahydrotiopyranyl og tetrahydrotienyl er mer motstandsdyktig mot syrer, men hydrolyseres lett i nærvær av Hg og Ag. Alkyliden- og arylalkylidengrupper beskytter henholdsvis primære aminer, 1,2- og 1,3-dioler. azometiner, sykliske acetaler og ketaler. Slik beskyttende grupper metylen, etyliden, isopropyliden, benzyliden og dets analoger, fjernes lett ved syrehydrolyse. Acylgrupper beskytter OH, NH 2 (NHR), SH med dannelse av estere, karbonater, karbamater, tioestere, ureider. Disse gruppene, for eksempel formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, 1-adamantoyl, er ganske stabile i et surt miljø og fjernes lett ved påvirkning av baser eller LiAlH 4 . Adamantoyylgruppen er, i motsetning til andre acylgrupper, motstandsdyktig mot virkningen av magnesium og litium. forbindelser. Alkoksykarbonylgrupper ligner i egenskaper på acylgrupper. N-fenylkarbamoylgruppen er mer motstandsdyktig mot alkalisk hydrolyse. Silylgrupper beskytter OH, SH, NH 2 (NHR), COOH, og danner silyletere og silylsubstituerte aminer. Trimetyl-, trietyl-, triisopropyl-, gnir-butylmetyl-, gnir-butyldifenylsilylgrupper (i denne serien øker stabiliteten under forhold med syrehydrolyse) fjernes lett ved påvirkning av fluorid-anion; de to siste av de listede silylgruppene er noen av de mest. universell og mest ofte brukte OH-forsvar. Alkoksygrupper og grupper med lignende struktur beskytter karbonylfunksjonen, og danner acetaler og ditioacetaler, inkludert sykliske. Slik beskyttende grupper for eksempel dimetoksy-, dietoksy-, etylendioksy- og propylendioksygrupper fjernes ved syrehydrolyse og syklisk. beskyttende grupper mer stabil, og hydrolysehastigheten til propylendioksygruppen er høyere enn for etylendioksygruppen. Di(metyltio)-, di(benzyltio)-, etylenditio og propylenditio-grupper hydrolyseres under nøytrale betingelser i nærvær av Hg, Ag, Cu. Nitrogenholdige grupper beskytter karbonylgruppen med dannelse av oksimer, hydrazoner, azometiner og karboksylgruppen med dannelse av hydrazider; disse derivatene fjernes ved påvirkning av syrer. Litt.: Beskyttelsesgrupper i organisk kjemi, trans. fra English, M., 1976; Greene T.W., Beskyttende grupper i organisk syntese, N.Y., 1981, I. G. Yashunsky.

Velg den første bokstaven i artikkeltittelen.

Ideen om å bruke beskyttelsesgrupper i seg selv er kjent i generell organisk kjemi. Her er et klassisk eksempel. Det er nødvendig å nitrere anilin og få n-nitroanilin. Salpetersyre er et sterkt oksidasjonsmiddel, og anilin oksideres lett. Derfor kan det ikke nitreres direkte. Derfor blir aminogruppen til anilin først beskyttet: den omdannes til acetat, som er mye mer motstandsdyktig mot oksidasjonsmidler, deretter nitreres den og til slutt fjernes beskyttelsen fra aminogruppen ved alkalisk hydrolyse:

Alt er enkelt her. Anilin inneholder to svært forskjellige reaksjonssentre - en aminogruppe og en aromatisk ring. Derfor er det ikke noe problem å selektivt beskytte en av dem. Reaksjonsproduktet, p-nitroanilin, er en meget stabil forbindelse og overlever lett forholdene med ganske alvorlig alkalisk hydrolyse. Derfor er det også enkelt å fjerne beskyttelsen. I karbohydratkjemien er situasjonen uforlignelig mer komplisert. For det første er de funksjonelle gruppene her veldig like, så å innføre beskyttelse selektivt - og dette er hele poenget med en slik operasjon - er veldig vanskelig. Det er flere slike grupper i molekylet (for ikke å si mange), men alle unntatt én eller to må beskyttes. Det er klart at denne omstendigheten generelt sett ikke forenkler problemet. Til slutt er karbohydrater i seg selv og nesten alle deres derivater ganske svært reaktive forbindelser. På grunn av dette er mulighetene for handlinger egnet for å fjerne beskyttelse i sluttfasen, og derfor typene beskyttelsesgrupper som brukes, sterkt begrenset.

De grunnleggende kravene for å beskytte grupper er ganske åpenbare. For det første må de tillate selektiv administrasjon. For det andre må forsvaret i seg selv være ganske stabilt under betingelsene for hovedreaksjonen. For det tredje må beskyttelsene tillate fjerning under forhold som sikrer sikkerheten til både selve karbohydratstrukturen og, selvfølgelig, resultatene av hovedreaksjonen, for hvilken beskyttelsesstrukturene ble reist. Til slutt er det ikke så viktig, men veldig viktig, at reaksjonene med å introdusere og fjerne beskyttende grupper finner sted i høye utbytter: ellers vil hele flertrinnssyntesen være forbundet med for betydelige tap.

Av alle de ovennevnte er det selektiv administrasjon som forårsaker de største vanskelighetene. Det er ingen utviklet regler, etter hvilke man mekanisk kan velge den nødvendige sekvensen av transformasjoner og typer beskyttelsesgrupper. Likevel er det en rekke velutviklede reaksjoner som fører til dannelse av forsvar, og en rekke prinsipper for å sikre deres regiospesifisitet. Så nå kan en kompetent syntetiker utarbeide en reell synteseplan som fører til selektiv frigjøring av enhver funksjonell gruppe i ethvert monosakkarid. Men la oss understreke nok en gang, dette er ikke en mekanisk anvendelse av ferdige regler, men en kreativ prosess som krever nøye vurdering av oppgavene til en spesifikk syntese og valg av det optimale opplegget fra en rekke mulige. Derfor vil vi ikke prøve å gi, så å si, en algoritme for selektiv beskyttelse av funksjoner, men vil kun beskrive noen elementære teknikker som brukes i karbohydratkjemi for dette formålet.

La oss se på D-glukose. Anta at vi må beskytte alle hydroksylgrupper unntatt hydroksyl ved C-6. Denne oppgaven er relativt enkel, siden hydroksylet vi er interessert i er primært og skiller seg markant i reaktivitet fra resten av hydroksylene i molekylet - sekundær alkohol og hemiacetal. Denne økte reaktiviteten brukes på nøkkelstadiet av syntesen. Glukose behandles med trifenylmetylklorid (tritylklorid som det ofte forkortes) i pyridin. Når tritylklorid reagerer med alkoholer, dannes trityletere. Tritylgruppen er veldig klumpete, så tritylering av romlig mer hindrede sekundære alkoholer går sakte, mens primær tritylering er lett. På grunn av dette skjer tritylering av glukose med høy selektivitet og fører til dannelse av tritylester 12. Alle andre hydroksylgrupper kan beskyttes ytterligere ved acetylering med eddiksyreanhydrid i pyridin. I det resulterende derivatet 13 er alle funksjonelle grupper beskyttet, men beskyttet annerledes. Tritylester kan ødelegges ved syrehydrolyse under forhold som ikke påvirker acetatestere. Produktet av denne hydrolysen er tetraacetat 14, hvor den eneste frie hydroksylen er ved C-6.

Legg merke til den paradoksale veien denne syntesen tar: for selektivt å frigjøre hydroksylen ved C-6, starter vi med å beskytte den. Og likevel er det endelige målet oppnådd ganske vellykket. Eksemplet er karakteristisk i to henseender: for det første er kjemien til karbohydrater når det gjelder logikken for å innføre selektiv beskyttelse full av slike paradokser, og for det andre er bruken av selektiv tritylering en vanlig (sjelden i dette feltet) metode for å frigjøre primær hydroksyl i sukker.

En annen region i monosakkaridmolekylet som også har spesifikke egenskaper er glykosidsenteret. For sin selektive beskyttelse brukes syntesen av lavere glykosider oftest, i det enkleste tilfellet ved syrekatalysert kondensering av monosakkarider med alkoholer (Fischer syntese av glykosider). De vanligste derivatene for dette formålet er metylglykosider, slik som α-metyl-D-glukopyranosid (15), α-metyl-D-rhamnopyranosid (16) eller β-metyl-L-arabinopyranosid (17). For å bryte ned metylglykosider er det nødvendig å utføre ganske alvorlig syrehydrolyse eller acetolyse, noe som ikke alltid er akseptabelt på grunn av stabilitetsforholdene til hovedproduktet. For å unngå denne komplikasjonen brukes benzylglykosider (for eksempel (β-benzyl-D-galaktopyranosid (18)), hvor beskyttelsen kan fjernes under spesifikke forhold ved hydrogenolyse over en palladiumkatalysator (se diagram).

De største vanskelighetene oppstår når det er nødvendig å selektivt beskytte en del av de sekundære hydroksylmonosakkaridene, siden disse gruppene har de nærmeste kjemiske egenskaper. Oftest er nøkkelstadiet i slike synteser dannelsen av visse acetaler eller ketaler. Som kjent kan aldehyder og ketoner lett kondensere med alkoholer i nærvær av sure katalysatorer for å danne acetaler eller ketaler 19. Hvis en toverdig alkohol med et passende arrangement av hydroksylgrupper innføres i reaksjonen, fører en slik reaksjon til lignende konstruert sykliske derivater av type 20. Acetaler og ketaler thali spaltes ved syrehydrolyse under relativt milde forhold og er svært motstandsdyktige mot alkalier, noe som gjør dem egnet som beskyttelsesgrupper i mange typer synteser.

For at sykliske derivater av type 20 skal kunne dannes ganske enkelt, må visse krav til strukturen til den opprinnelige toverdige alkoholen oppfylles. De to hydroksylgruppene bør ikke være plassert for langt fra hverandre, da ellers sannsynligheten for ringslutning synker kraftig og reaksjonen fortrinnsvis fortrinnsvis intermolekylært med dannelse av lineære oligomerer. I tillegg bør fremveksten av et syklisk system ikke forårsake betydelig ekstra stress i resten av molekylet.

Av disse grunner er evnen til å danne sykliske acetaler eller ketaler underlagt tett kontroll av den generelle strukturen, stereokjemien og konformasjonen til substratet. Som et resultat forløper reaksjonene som fører til slike alkylidenderivater svært selektivt og påvirker ikke alle, men bare svært spesifikke hydroksylgrupper i monosakkaridet eller dets delvis beskyttede derivat. Således gjør innføringen av alkylidengrupper det mulig å dramatisk bryte monotonisiteten til de funksjonelle gruppene til utgangsforbindelsene og skaper grunnlaget for en rekke metoder for selektiv beskyttelse av alkoholhydroksylsyrer.

I flertrinns syntese må man som regel forholde seg til polyfunksjonelle forbindelser. Dette reiser to problemer.
1) Ikke alle funksjonelle grupper er kompatible i ett molekyl. For eksempel er en aminosyreester ustabil - den danner lett en heterosykkel (diketopiperazin) sammen med polymeren:

Det er umulig å oppnå en organomagnesium- eller organolithiumforbindelse som inneholder en karbonylfunksjon i molekylet osv.

2) Det samme reagenset kan samhandle med forskjellige funksjonelle grupper.

I de vurderte situasjonene brukes selektiv blokade av visse funksjonelle grupper, og skaper såkalte beskyttelsesgrupper som maskerer denne funksjonen. For eksempel er Knoevenagel-reaksjonen mellom vanillin og malonsyre komplisert av andre reaksjoner assosiert med tilstedeværelsen av en fenolisk OH-gruppe. Derfor er OH-gruppen av vanillin blokkert, "beskyttet".

Dermed involverer oppgaven med å bruke beskyttelsesgrupper to aspekter: opprettelse av beskyttelsesgruppen og fjerning, etter å ha gjort de nødvendige endringene i molekylet.

Den samme funksjonsgruppen kan beskyttes på ulike måter. Her er for eksempel noen måter å opprette og fjerne beskyttelsesgrupper for alkoholer på:

Den spesifikke beskyttelsesgruppen velges basert på reagensene og reaksjonsbetingelsene slik at beskyttelsesgruppen ikke brytes ned under disse betingelser.

For eksempel er THP-gruppen stabil under alkaliske forhold (pH 6-12), men er ustabil overfor vandige syreløsninger og Lewis-syrer. THP-gruppen er relativt motstandsdyktig mot nukleofiler og organometalliske forbindelser, hydrider, hydrogenering og oksidasjonsmidler.

En av de mest populære beskyttelsesgruppene for alkoholer er tert-butyldimetylsilyl (TBDMS) gruppen. Alkoholetere som inneholder denne gruppen er resistente mot mange reagenser, og beskyttelsesgruppen fjernes lett under forhold som ikke påvirker andre funksjonelle grupper. TBDMS-beskyttelse er omtrent 10 4 ganger mer motstandsdyktig mot hydrolyse enn trimetylsilyl (TMS)-beskyttelse.

Det er ikke nødvendig å gå i detalj her om bruken av ulike beskyttelsesgrupper, siden omfattende monografier om dette emnet nå er tilgjengelige. En stor fordel med monografier er tilstedeværelsen i dem av korrelasjonstabeller som gjør det mulig å forutsi oppførselen til en gitt beskyttende gruppe under visse forhold.

Det er nå utviklet visse strategier som gjør det mulig å bruke beskyttelsen til ulike grupper i prosessen med denne syntesen. Disse tilnærmingene er skissert i gjennomgangen.

For tiden er det to strategiske hovedlinjer ved bruk av beskyttelsesgrupper: a) prinsippet om "ortogonal stabilitet" og b) prinsippet om "modulert labilitet". Disse prinsippene gjelder når flere forskjellige beskyttelsesgrupper brukes samtidig under synteseprosessen.

Prinsippet om ortogonal stabilitet krever at hver av de beskyttende gruppene som brukes fjernes under betingelser der de gjenværende beskyttelsesgruppene forblir uendret. Et eksempel er kombinasjonen av tetrahydropyranyl-, benzoyl- og benzylgrupper.

Med denne tilnærmingen kan denne beskyttende gruppen fjernes på et hvilket som helst stadium av syntesen.

Prinsippet om modulert labilitet innebærer at alle beskyttende grupper som brukes fjernes under lignende forhold, men med varierende letthet, for eksempel:

I dette tilfellet kan den minst syrefølsomme metoksymetyl-beskyttelsesgruppen ikke fjernes uten å påvirke de gjenværende beskyttelsesgruppene.

For tiden har en syntetisk kjemiker et stort antall forskjellige beskyttende grupper i sitt arsenal. Imidlertid må man bestrebe seg på å planlegge syntesen på en slik måte at man unngår enten å beskytte grupper helt eller å redusere bruken til et minimum. Det er passende her å sitere en svært viktig setning fra anmeldelsen: «Den beste beskyttende gruppen er ingen beskyttende gruppe».

Det bør huskes at bruken av beskyttelsesgrupper i syntesen krever ytterligere operasjoner. Dette forlenger og øker kostnadene ved syntese. I tillegg har bruken av beskyttelsesgrupper som regel en negativ effekt på utbyttet av målproduktet.

Velge en analysestrategi

Som allerede nevnt bør analysen bruke så mange strategiske tilnærminger som mulig. Imidlertid viser ofte en av de strategiske linjene seg å være den viktigste, som bestemmer analysen (og følgelig syntesen). La oss som et eksempel vurdere analysen av molekylet luciduline, et alkaloid som finnes i noen typer klubbmoser ( Lycopodium).

Tilstedeværelsen av en gruppe i lucidulinmolekylet

lett skapt av Mannich-reaksjonen, antyder klart den første divisjonen, som gir en betydelig forenkling av strukturen:

I hovedsak er oppgaven med lucidulinsyntese redusert til oppgaven med TM38-syntese. Strukturen til molekylet til denne forbindelsen viser et spesifikt arrangement av karbonylgruppen i ring A i forhold til ring B, noe som ber om bruk av Robinson-transformasjonen. Da vil analysen av TM38 se slik ut.

Analyse 1

Forbindelse (35) inneholder en retron av Robinson-annulering, i henhold til hvilken vi utfører ytterligere inndelinger:

Dermed resulterte analysen av TM38 diskutert ovenfor i de tilgjengelige forbindelsene: krotonsyreester, aceton og metylvinylketon. Denne analysen gjør det mulig å planlegge konstruksjonen av skjelettet til TM38-molekylet, men gjør det ikke mulig å skape de nødvendige stereorelasjonene i molekylet. For å løse dette problemet bør man ledes av en annen strategi, nemlig en basert på stereokjemi.

Strukturen til TM38 er basert på cis-dekalin-systemet, som kan lages basert på så kraftige reaksjoner (se tabell 1) som Diels-Alder-reaksjonen og sigmatropiske omorganiseringer, som skjer stereoselektivt.

La oss vurdere kjernen til TM(38)-molekylet (36). Tilsetningen av to multiple bindinger til struktur (36) danner retron av Cope-omorganiseringen i (37), og den tilsvarende transformasjonen fører til Diels-Alder retron i molekylet (38).

Analyse 2.

Den resulterende forbindelsen (39) er av liten nytte som en dienofil i Diels-Alder-reaksjonen (det er ingen elektron-tiltrekkende gruppe). Med dette i betraktning, samt det faktum at kjernen (36) ikke inneholder de nødvendige funksjonelle gruppene, modifiserer vi molekylet (37) ved å innføre grupper som lett kan omdannes til karbonylgrupper:

I dette tilfellet blir kjernen (36) til en mellomliggende (i TM38-syntesen) forbindelse (40), hvis analyse nå er åpenbar.

Analyse 3

Under synteseprosessen, i stedet for keten i Diels-Alder-reaksjonen, er det selvfølgelig bedre å bruke dets syntetiske ekvivalent - a-klorakrylnitril. Dien (42) kan oppnås ved isomerisering av den ikke-konjugerte dien, produktet av Birch-reduksjonen av anisol:

På dette stadiet av syntesen endres problemets natur. Nå må vi planlegge syntesen av TM38 fra en gitt forbindelse (40), tilnærmingen til hvilken er diktert av den forrige stereokjemiske strategien. I hovedsak er det nødvendig å endre og flytte til en tilstøtende posisjon den funksjonelle gruppen i TM38. Den mest rasjonelle måten å implementere denne tilnærmingen på er å lage en multippel C=C-binding mellom tilstøtende posisjoner av molekylet. Denne praksisen vil også gjøre det mulig å kontrollere stereokjemien til reaksjoner på grunn av egenskapene til cis-dekalinsystemet.

I molekyl (43) skaper den seksleddede ringen (A) hevet oppover steriske hindringer for reagensets tilnærming til C=C-bindingen ovenfra (dette er tydelig synlig i modellen).